Moto Guzzi empezó a gestarse en las mentes de Carlo Guzzi, Giorgio Parodi y Giovanni Ravelli, durante la Primera Guerra Mundial, mientras prestaban servicio en los escuadrones de combate aéreo. Su proyecto consistía en desarrollar una moto que incluyera dos ingredientes fundamentales: que fuera tecnológica y de altas prestaciones.

No fue hasta terminada la guerra que pusieron manos a la obra y en 1920, a pesar del lamentable fallecimiento de Giorgio Parodi en un accidente de aéreo, Carlo Guzzi y Giovanni Ravelli tuvieron el prototipo de su primera moto listo.

Lo bautizaron como G.P., acrónimo de Guzzi Parodi, y equipaba un motor de un solo cilindro en posición horizontal, de 498 cc de desplazamiento, lubricación por cárter seco y un sistema de distribución con cuatro válvulas y un árbol de levas en la cabeza muy preciso, soluciones, en su gran mayoría, derivadas de la tecnología aeronáutica del momento.

En memoria de Giorgio Parodi, Guzzi y Ravelli incluyeron en el logo de su nueva compañía un águila con las alas extendidas. Con los felices años 20 llegó el auge de las libertades y de la creatividad industrial. El momento fue propicio para salir al mercado con nuevas propuestas y Moto Guzzi lo aprovechó presentando, en 1921, la Normale 500, su primera motocicleta de producción en serie.

A partir de ese momento, comenzaron a debutar máquinas que hicieron historia, como la Corsa 2V de 1923, la C4V de 1924 que debutó con una victoria en la prestigiosa carrera Lario, algo similar a la TT de la Isla de Man, pero en Italia.

En 1928 debutó la Moto Guzzi GT 500, la primera moto de producción en serie con suspensión trasera y, posiblemente, la primera moto pensada como una de gran turismo. Para 1931, la nueva 2VT 500 llamó la atención por su elegante, depurado y moderno diseño para a época.

Dos años más tarde apareció la primer modelo impulsado por un motor de dos cilindro en V, destinado a las carreras. Gracias a que cosechó varias victorias, se mantuvo en las competencias hasta 1951. Un año antes de que se desatara la Segunda Guerra Mundial, la firma italiana presentó la Airone, impulsada por un motor monocilíndrico de 250 cc, que le dio un gran número de ventas al fabricante.

Con el estallamiento de la guerra, Moto Guzzi, que ya era una de las firmas de motocicletas más importante y prestigiosa de Italia, se convirtió en proveedor del ejército con el modelo Alce en tres variantes, así como con la TriAlce, un triciclo con el que se transportar personas y ametralladoras.

Acabada la guerra, y con el país devastado, Moto Guzzi regresó a la actividad civil con su Motoleggera, una moto que se mantuvo, por 10 años, como la más vendida en Europa, gracias a su bajo costo.

Para 1950 apareció la Falcon, una moto rápida y robusta, que mantuvo de un solo cilindro en horizontal y 500 cc de desplazamiento. Se produjo hasta 1969, para ser reemplazada por la Nuovo Falcone que, con el mismo espíritu, pero distinta base técnica, dejó de producirse hasta 1976.

La década de los 60 fue la más difícil para Moto Guzzi, pues las motos de baja cilindrada no pudieron salvar a a compañía de los problemas que aparecieron en la dirección tras la muerte de Giorgio Parodi en 1955 y la retirada Carlo Guzzi. Al frente quedó Enrico Parodi que, sin un referente claro, no acertó en la toma de decisiones.

En 1967, la SEIMM (Società Esercizio Industrie Moto Meccaniche) tomó el control de la marca. Se centraron en ciclomotores populares ligeros como el Dingo, Trotter y la motocicleta de 125 cc Stornello. Asimismo, apostaron por un motor en V a 90 º DOHC refrigerado por aire, que se convertiría en el sello de identidad de Moto Guzzi.

Nuevamente las dificultades financieras atacaron a la empresa, y fue gracias a la intervención de De Tomaso Industries Inc., que Moto Guzzi nuevamente levantó la cara. En 1976 lanzaron la Le Mans 850, uno de los modelos más emblemáticos de la compañía. En 1988, Benelli y SEIMM se fusionaron para crear Guzzi Moto Benelli (GBMSpA), pero en 1996 se regresa a su nombre original: Moto Guzzi SpA.

A comienzos del año 2000, tocó el turno a Aprilia de cobijar a Moto Guzzi, pero el gusto duró muy poco, hasta el 2004, momento en el que Piaggio tomó las riendas y así se ha mantenido hasta ahora.